Il territorio si trova in una delle zone collinari più fertili del Sannio, tra la valle del fiume Sabato e quella del torrente Serretelle.
Non si hanno notizie precise sull’origine del centro, ma un documento dell’XI secolo attesta che il luogo si chiamava Casale dei Collinari; solo nel XVII secolo viene indicato a San Leucio de Collinis. Nel 1928, ottenne l’attribuzione “del Sannio”.
Tra il 1077 ed il 1861 San Leucio del Sannio appartenente allo Stato Pontificio ed il territorio divenne comune autonomo dal 1861.
Ad oggi, il comune ha all’incirca 3.000 abitanti ed è caratterizzata dalla coltivazione del tabacco e da numerosi ricchi vigneti.