Di origine lombarda, fu la fondazione del primo centro di residenza dei monaci benedettini, il suo nome deriva dal monastero benedettino dei Santi Lupolo e Zosimo di Benevento (attuale chiesa di Santa Sofia).
Il territorio divenne proprietà di Guglielmo di Fontanarosa, di Elia di Gesualdo, dei Caracciolo e dei Carafa nel 1506, che lo tennero fino all’abolizione del sistema feudale nel1806. Successivamente, fu aggregato alla provincia di Principato Ultra fino al 1811 e divenne provincia di Benevento dopo l’Unità d’Italia.
Ad oggi, gli abitanti di San Lupo si aggirano intorno ai 750 abitanti. Il centro agricolo è noto per la qualità dei suoi oli di oliva, che hanno ricevuto prestigiosi riconoscimenti da produttori locali.